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人李善长，与之交谈后大喜，便一起攻取滁州。
这年张士诚占据高邮，自称诚王。
至正十四年(1354)冬十月，元朝丞相脱脱大败张士诚于高邮，分兵包围六合。太祖说：“六合破，滁州也难免。”与耿再成军自瓦梁垒前往援救，奋力而战，护卫老弱者还滁州。元兵随后蜂拥而来，进攻滁州，太祖设下埋伏诱败元兵。考虑到元兵士气正旺，定会卷土重来，于是归还所获马匹，派父老备牛、酒酬谢元将说“：守城在于防备盗贼，为何舍下大盗而来杀害良民。”元兵由此退去，滁州得以保全。脱脱攻破张士诚，军威声望大振，却中谗言，解失兵权，江、淮更加混乱。
至正十五年(1355)春正月，郭子兴采用太祖计谋，派张天。。等攻拔和州，命太祖总领部队。太祖思量诸将不分上下，便秘藏令符，等待第二天会事厅再说。当时席位崇尚右边，诸将先入，皆踞坐右边，太祖故意后到坐左边。等到讨论军事，太祖剖析决论如流，众将瞠目结舌不能发一言，始稍屈服。讨论分工筑城，期限三天。太祖完工，诸将皆迟。于是太祖拿出命令文书，面南而坐说：“奉命总管诸位兵马，今筑城都未按期完成，按军法该如何处置？”诸将惶恐称罪，于是太祖令将军中所掠妇女释放回家，民众大为感动。这时元兵十万进攻和州，守军拒守三月，粮饷殆尽，而太子秃坚、枢密副使绊住马、民兵元帅陈聎先分别屯踞新塘、高望、鸡笼山以断绝粮道。太祖率众击破元兵，元兵皆渡江逃走。三月，郭子兴死。这时刘福通迎立韩山童子韩林儿于亳州，定国号宋，建元龙凤。任命郭子兴子郭天叙为都元帅，张天。。、太祖为左右副元帅。太祖感叹说“：大丈夫能受制于人吗？”于是不受。然而考虑韩林儿势盛可以依靠，便用其年号以号令军中。夏四月，常遇春前来投奔归顺。五月，太祖想渡江，无船。恰逢巢湖水帅廖永安、俞通海以水军千艘前来投奔，太祖大喜，前往安抚众军。但元中丞蛮子海牙扼守铜城闸、马场河诸关隘，巢湖舟师无路可出。忽然天降大雨，太祖高兴说“：天助我啊。”于是乘水涨从小巷放舟奔出，乘机击海牙于峪溪口，大败元兵，于是定计渡江。诸将请求直捣集庆。太祖说“：要取集庆必须从采石开始。采石重镇，守备必然牢固，牛渚前临大江，元兵难以防备，可以率先攻克。”六月初一，乘风引帆，直达牛渚。常遇春先到，一举攻克。采石元兵也溃逃。沿江诸垒全部归顺。
诸将因和州饥荒，争先夺取资粮准备回归。太祖对徐达说：“渡江侥幸成功，若舍弃而归，江东就非我等所有。”于是斩断船缆，将船放到急流中，对诸将说“：太平较近，我与诸位合力攻取。”于是乘胜攻拔太平，抓获万户纳哈出。总管靳义赴水而死，太祖赞叹：“真是一个义士。”以礼安葬。张榜严禁剽掠。有士兵违令，斩首示众，军中肃然。改路为府。设太平兴国翼元帅府，自领元帅事，召陶安参谋幕府事，李习为知府。当时太平四面都是元兵。右丞阿鲁灰、中丞蛮子海牙等率众堵截姑孰口，陈聎先的水军统帅康茂才率数万人攻城。太祖遣徐达、邓愈、汤和正面迎战，另派将士潜入其后，前后夹击，擒陈聎先并且降其部众，阿鲁灰等引退而去。
秋九月，郭天叙、张天。。进攻集庆，陈聎先背叛。二人皆战死，于是郭子兴部将尽归太祖指挥。陈聎先不久为民兵所杀，从子兆先收其散兵，屯据方山，和海牙形成掎角，窥视太平。
冬十二月初一，释放纳哈出北归。
至正十六年(1356)春二月二十五日，大破海牙于采石。三月三日，进攻集庆，活捉陈兆先，降其众三万六千人，皆疑惑害怕不能自保。太祖挑选骁健者五百人入卫，解甲酣寝达旦，众心才安。三月十日，再败元兵于蒋山。元御史大夫福寿力战而死，蛮子海牙逃跑归附张士诚，康茂才投降。太祖入城，召集官吏父老告谕说“：元朝政治腐败，干戈蜂起，我来是为民除乱，请各位安于职守。贤士我以礼贤相待，旧政不适者一律改掉，官吏不要贪婪残暴殃及百姓。”百姓大喜过望。太祖改集庆路为应天府，征召夏煜、孙炎、杨宪等十余人，葬御史大夫福寿以表彰其忠。
当时，元将定定扼住镇江，别不华、杨仲英屯扎宁国，青衣军张明鉴占据扬州，八思尔不花驻守徽州，石抹宜孙守处州，其弟厚孙守婺州，宋伯颜不花守衢州，而池州已经被徐寿辉据有，张士诚自淮东攻陷平江后，转而侵掠浙西。太祖既定集庆，考虑到张士诚、徐寿辉势力强大，江左、浙右各郡已为他们所吞并，于是派徐达进攻镇江，获胜，定定战死。
夏六月，邓愈攻克广德。
秋七月初一，诸将拥太祖称吴国公。设江南行中书省，自己总领省事，设僚协助。送文书给张士诚，张士诚不给回话，带兵进攻镇江。徐达率兵将其击败，进而围常州，没有攻下。九月初一，太祖到镇江，拜谒孔子庙。派儒士告知父老，勤于农桑。不久太祖回到应天。
至正十七年(1357)春二月，耿炳文攻克长兴。三月，徐达攻克常州。
夏四月二十三日，太祖亲率兵攻克宁国，别不华投降。五月，上元、宁国、句容献瑞麦。六月，赵继祖攻克江阴。
秋七月，徐达攻克常熟。胡大海攻克徽州，八思尔不花逃走。
冬十月，常遇春攻克池州，缪大亨攻克扬州，张明鉴投降。十二月二十日，释放囚犯。
这年，徐寿辉将领明玉珍占据重庆路。
至正十八年(1358)春二月初七，任命康茂才为营田使。三月十一日，审查囚犯。邓愈攻克建德路。
夏四月，徐寿辉部将陈友谅派遣赵普胜攻陷池州。当月，友谅占据龙兴路。五月，刘福通攻破汴梁，迎立韩林儿，以汴梁为其首都。当初，福通遣将分四处出击，攻破山东，寇秦、晋，掠幽、蓟，中原大乱，太祖由此有机会安定长江沿岸的一些地方。所过之地从不乱杀无辜，收召才俊，由此人心日益归附。
冬十二月，胡大海攻婺州，长久不克，太祖自任统帅率兵前往。石抹宜孙遣将率车师由松溪前来援助，太祖说：“道路狭窄，车战是自取失败。”命胡德济迎战于梅花门，大破元兵，婺州投降，厚孙被活捉。前一日，婺州城中人们望见城西有五色云犹如车盖，深感奇怪，后来才知是太祖驻兵之地。太祖入城，散发粮食赈救贫民，改婺州为宁越府。征召范祖干、叶仪、许元等十三人，讲经书历史。二十四日，遣使招谕方国珍。
至正十九年(1359)春正月十二日，太祖谋取浙东，未能攻下各路，他告诫各位将领说：“攻城以武力，治乱以仁义。我们入集庆，秋毫无犯，故一举而定。每每听到各位将领攻得一城不妄自乱杀，就喜不自胜。军队行动如火，不控制就将成燎原之势。为将能够以不杀人而起到武力征服的作用，难道仅是于国有利，实际是为子孙造福啊。”十七日，胡大海攻陷诸暨。当月，命令宁越知府王宗显设立郡学。三月初二，赦免大逆之罪以下罪犯。二十六日，方国珍以温、台、庆元来贡献，派其子关为人质，太祖不受。
夏四月，俞通海等收复池州。当时耿炳文守长兴，吴良守江阴，汤和守常州，都数次击败士诚兵。太祖因事久留宁越，巡行浙东。六月初，还应天。
秋八月，元将察罕帖木儿收复汴梁，刘福通与韩林儿退保安丰。九月，常遇春攻克衢州，活捉宋伯颜不花。
冬十月，派遣夏煜授予方国珍行省平章，国珍以病辞去。十一月十三日，胡大海攻陷处州，石抹宜孙逃走。这时元朝守兵单弱，听到中原大乱，人心离散，因此江左、浙右诸郡，兵至皆克，于是西部与友谅相邻。
至正二十年(1360)春二月，元朝福建行省参政袁天禄以福宁投降。三月初一，征召刘基、宋濂、章溢、叶琛到任。
夏五月，徐达、常遇春在池州击败陈友谅。闰六月十四日，陈友谅攻陷太平，守将朱文逊、院判花云、王鼎、知府许瑗战死。不久，陈友谅杀其主徐寿辉，自称皇帝，国号汉，尽占江西、湖广之地。并约张士诚合攻应天，应天大震。诸将商议先收复太平来牵制，太祖说：“不可。他们占居上游，舟师十倍于我，很难收复。”有人请求太祖自己亲率人马迎击，太祖说：“不可。他们以小股部队牵制我，而大部队直趋金陵，顺流半天可达，我们步兵骑兵很难及时返回，百里趋战，兵法所忌，这不是良策。”于是飞马告知胡大海准备进攻信州牵制其后，令陈友谅故友康茂才送书信给陈友谅，让他速来进攻。友谅果然带兵东进。于是常遇春设伏石灰山，徐达布阵南门外，杨瞡屯扎大胜港，张德胜等以水军出龙江关，太祖亲自督军卢龙山。二十三日，友谅到龙湾，众欲迎战，太祖说：“天快下雨了，你们赶快吃饱饭，然后乘雨迎击。”不久，果然大雨，将士竞奋，雨停合战，水陆夹击，大败陈友谅，陈友谅乘小船逃走。于是收复太平，攻下安庆，胡大海亦攻克信州。
当初，太祖令康茂才向陈友谅暗传书信，李善长深为不解。太祖说：“二寇联合，我首尾受敌，只有让友谅先来，全力击败他，那么张士诚就闻风丧胆了。”后来张士诚果然没有出兵。二十五日，设儒学提举司，任命宋濂为提举，遣子朱标学习经学。六月，耿再成在庆元击败石抹宜孙，宜孙战死，太祖遣使祭奠。
秋九月，徐寿辉旧将欧普祥献袁州投降。
冬十二月，再次派夏煜送书晓谕方国珍。
至正二十一年(1361)春二月初二，设立盐茶课税。十七日，设立宝源局。三月二十六日，改枢密院为大都督府。元朝将领薛显率泗州投降。二十七日，方国珍派使者贡献金玉马鞍前来感谢。太祖推拒说：“当今正是经营四方之时，所需的是人才，所用的是衣食，宝玩不是我所喜好的。”
秋七月，陈友谅部将张定边攻陷安庆。八月，遣使去元朝平章察罕帖木儿处。当时察罕平山东，降田丰，军威大振，所以太祖与之通好。恰好察罕正攻益都不下，太祖就亲率水陆军征讨陈友谅。二十日，攻克安庆，陈友谅部将丁普郎、傅友德投降。二十四日，到湖口，追击陈友谅于江州，攻克其城，陈友谅逃奔武昌。分道巡行南康、建昌、饶、蕲、黄、广济，所到皆克。
冬十一月十二日，攻克抚州。
二十二年(1362)春正月，友谅江西行省丞相胡廷瑞率龙兴投降。八日，到龙兴，改名洪都府。拜谒孔子庙。诏告父老百姓，废除陈氏苛政，罢免各种军需，抚恤贫穷无靠者，百姓非常高兴。袁、瑞、临江、吉安相继攻下。二月，回应天。邓愈留守洪都。十七日，降人蒋英杀害金华守将胡大海，郎中王恺也死于其难，蒋英叛降张士诚。处州投降来的李。。之听说蒋英反叛，也杀行枢密院判耿再成而反，都事孙炎、知府王道同、元帅朱文刚皆死。当月，明玉珍在重庆称帝，国号夏。
夏四月初四，邵荣收复处州。十九日徐达收复洪都。五月初二，朱文正、赵德胜、邓愈镇守洪都。六月五日，察罕修书来报，留我使者不准返回。不久察罕被田丰杀害。
秋七月十三日，平章邵荣、参政赵继祖准备谋反，被杀。
冬十二月，元朝派尚书张昶航海到庆元，授太祖江西行省平章政事，太祖没有接受。察罕子扩廓帖木儿致信归还使者。
二十三年(1363)春正月二十五日，派汪河回信扩廓帖木儿。二月一日，命令将士屯田积累谷物。当月，陈友谅将张定边攻陷饶州。张士诚将吕珍攻破安丰，杀死刘福通。三月一日，太祖亲率人马救援安丰，吕珍败走，因韩林儿到滁州，于是回应天。
夏四月二十三日，陈友谅大举进兵包围洪都。二十六日，诸全守将谢再兴叛变，归附张士诚。五月修建礼贤馆。陈友谅分兵攻陷吉安，参政刘齐、知府朱叔华被杀；攻陷临江，同知赵天麟被杀；攻陷无为州，知州董曾被杀。
秋七月初六，太祖亲征救援洪都。十六日，到湖口，先设伏兵在泾江口和南湖觜，遏制陈友谅归路，令信州兵守武阳渡。陈友谅听说太祖兵到，解围洪都，在鄱阳湖迎战太祖。陈友谅大军号称六十万，联接巨舟为阵，楼橹高十余丈，连续数十里不断，旌旗戈矛，望之如山。二十日，两军相遇于康郎山，太祖将军队分为十一个队抵御。二十一日，两军交战，徐达击其前锋，俞通海用火炮焚烧友谅船数十艘，双方伤亡大致相当。陈友谅骁将张定边直冲太祖船来，太祖船搁于沙中，不能后退，甚是危险。常遇春从旁以箭射中张定边，通海也前来援助，由于船骤然而进，带动水涌，太祖坐船才得以脱险。二十二日，陈友谅率大船倾巢出战，而诸将则船小，仰攻极为不利，一个个面有惧色。太祖亲自指挥，仍然不敢前进，于是斩杀退缩之人十余，大家皆殊死奋战。到下午三时左右，东北风大起，于是命令敢死队乘七艘战船，用芦苇叶包上火药，纵火焚烧陈友谅船队。风烈火猛，烟焰涨天，湖水一片红色。陈友谅军队由此大乱，诸将呐喊乘势攻击，斩杀二千多人，汉军被烧死淹死者不计其数，陈友谅气势顿消。二十四日，双方再次开战，陈友谅再度大败。于是收舟自守，不敢再战。二十五日，太祖移军扼住左蠡，陈友谅退保渚矶。相持三天，其左、右两位金吾将军都投降太祖。陈友谅势力更加窘迫，甚为忿怒，将所获将士全部杀掉。而太祖则全部归还所俘之人，对受伤的给予好药，且奠祭其阵亡的亲戚将士。八月二十六日，陈友谅粮尽，奔向南湖觜，被南湖守军遏制，于是向湖口突围。太祖半路拦截，顺流与之搏战，直到泾江。泾江军又以遮盖之势进攻，陈友谅中乱箭而死。张定边和陈友谅子陈理逃回武昌。
九月，太祖率大军回应天，论功行赏。当初，太祖救援安丰，刘基劝阻不听。现在对刘基说：“我救援安丰之时，如果陈友谅乘虚直捣应天，天下大势就难预料了。但陈友谅屯兵南昌，不亡何待。陈友谅一死，天下就不难定了。”十六日，太祖亲征陈理。当月，张士诚自称吴王。
冬十月七日，进围武昌，分道巡行湖北各路，皆克。十二月初一，回应天，常遇春留督各军。
至正二十四年(1364)正月初一，李善长等率群臣劝进，太祖不受。一再请求，太祖才即吴王位。设置百官。任命李善长为右相国，徐达为左相国，常遇春、俞通海为平章政事，告诫他们说“：立国之初，应该首先正纪纲。元朝暗弱，威福下移，以至于大乱，今天应引以为鉴。”立子朱标为世子。二月初一，太祖再次亲征武昌，陈理投降，汉、沔、荆、岳都被收复。三月初一，班师回应天。三日，修起居注，六日，罢诸翼元帅府，设十七卫亲军指挥使司，命中书省征召文武人才。
夏四月，建祠堂，祭祀丁普郎等于康郎山，在南昌祭祀赵德胜等。
秋七月十六日，徐达攻克庐州。十七日，常遇春前往江西。八月初七，收复吉安，于是包围赣州。徐达巡行荆、湘各路。九月二十四日，攻下江陵，夷陵、潭、归皆降。
冬十二月初一，徐达攻克辰州，派别将直下衡州。
至正二十五年(1365)春正月初十，徐达攻下宝庆，湖湘平定。常遇春攻克赣州，熊天瑞投降，于是直赴南安，招抚晓谕岭南各路，收复韶州、南雄。二十五日，抵南昌，捉拿大都督朱文正回应天，数落其罪，然后将其安置桐城。三十日，福建行省平章陈友定侵略处州，参军胡深将他击败，收复浦城。二月十七日，张士诚将李伯日升进攻诸全的新城，李文忠大败之。
夏四月二十三日，常遇春巡行襄、汉各路。六月七日，攻克安陆。十一日，攻下襄阳。七月十四日，朱亮祖、胡深进攻建宁，战于城下，胡深被抓杀害。
秋七月，太祖命令对自渡江以来受伤残废的和生病的给予给养，对牺牲的赡养其妻子。九月初一，建立国子学。
冬十月十四日，下令讨伐张士诚。这时，张士诚所占有之地，南到绍兴，北有通、泰、高邮、淮安、濠、泗，北到济宁。于是命徐达、常遇春等先规划谋取淮东。闰月，包围泰州，顺利攻克。十一月，张士诚进攻宜兴，徐达击败他，于是从宜兴回头进攻高邮。
至正二十六年(1366)春正月初一，张士诚侵犯江阴，太祖亲征援救，士诚逃走，康茂才追击到浮子门将其击败。太祖返回应天。二月，明玉珍死，其子明日升自立。三月十四日，太祖令中书严格选举。徐达攻克高邮。
夏四月初四，袭破张士诚将徐义水军于淮安，徐义逃走，梅思祖以城投降。濠、徐、宿三州相继收复，淮东平定。十三日，太祖到濠州省墓，设守冢二十家，赐故人汪文、刘英粟帛，设酒招待父老宴饮极欢，太祖说：“我离乡有十几年，艰难征战，才得以回归省察坟墓，与父老兄弟再次相见。今天恨不能久留与大家欢聚为乐。父老应教子弟忠孝勤农，不要远出经商，滨淮各郡县尚苦于寇掠，父老请多自爱。”命令官府免除租赋，皆磕头感谢。二十日，徐达攻克安丰，分兵击败扩廓于徐州。五月初一，自濠回应天。九日，征求散遗书籍。
秋八月初一，改筑应天城，在钟山的南面修建新宫。二日，任命徐达为大将军，常遇春为副将军，率师二十万讨伐张士诚。在出征誓师时，太祖说：“城下之日，不要杀掠，不要焚烧房屋，不要挖掘坟墓祠堂。张士诚母亲葬在平江城外，不要侵犯毁坏。”然后召问徐达、常遇春，用兵以何为先。常遇春想直捣平江。太祖说“：湖州张天骐、杭州潘原明是张士诚的手臂，平江穷蹙，两人全力前往救援，难以取胜。不如先攻湖州，使之疲于奔命，羽翼既破，平江势单力薄，可以一举而破。”二十五日，在湖州击败张天琪，张士诚亲自率兵援救，又再败于皂林。九月十六日，李文忠攻杭州。
冬十月三日，常遇春在乌镇击败士诚兵。十一月六日，张天琪投降。十三日，李文忠攻下余杭，潘原明投降，旁边各郡都收复。十五日，包围平江。十二月韩林儿死。以明年为吴元年，建庙社宫室，祭告山川。所司进献宫殿图，命去掉雕琢奇丽的。
这年，元朝扩廓帖木儿与李思齐、张良弼构怨，多次互相攻击，朝命不行，中原百姓更加困苦不堪。
至正二十七年(1367)春正月二十一日，谕中书省说：“东南久遭兵祸，民生凋敝，我甚是同情。况且太平、应天各郡是我渡江后的开创之地，供应烦劳已很长时间了。现在户口空虚，官府急催科税，重困吾民，将何以承担。免除太平田租二年，应天、镇江、宁国、广德各一年。”二月一日，傅友德在徐州击败并活捉扩廓将李二。三月一日，始设立文、武科取士。
夏四月，方国珍密派人串通扩廓和陈友定，移书责之。五月二十四日，初次设置翰林院。当月，因旱灾减膳素食，免徐、宿、濠、泗、寿、邳、东海、安东、襄阳、安陆及新归附地田租三年。六月二十三日，大雨，群臣请恢复膳食。太祖说“：虽然下雨，但伤害禾稼已很多，免除百姓今年田租。”二十八日，命朝贺罢女乐。
秋七月初二日，赐给府州县官任费，赐衣帛给其父母妻子长子各有别，著为令。十五日，雷震宫门兽吻，大赦罪囚。十六日，遣使责成方国珍贡粮。八月九日，圜丘、方丘、社稷坛成。九月一日，太庙成。朱亮祖率师讨方国珍。五日，太祖下诏说：“先王之政，罪不及孥。从今以后除大逆不道，不要连坐。”九月八日，徐达攻克平江，活捉张士诚，吴地平定。二十五日，遣使送书给元朝皇帝，送其宗室神保大王等北还。二十八日，论平吴功劳，封李善长宣国公，徐达信国公，常遇春鄂国公，将士奖赐有别。朱亮祖攻克台州。三十日，新宫落成。
冬十月初一，派起居注吴琳、魏观以币求遗贤于四方。初三，令百官礼仪崇尚左边。改李善长左相国，徐达右相国。十二日，祭祀元臣余阙于安庆，李黼于江州。十三日，设御史台。十四日，汤和为征南将军，吴祯为副，讨伐方国珍。十五日，制定律令。十九日，正郊社、太庙雅乐。
二十一日，太祖召诸将商议北征。太祖说“：山东王宣正好倾斜，河南扩廓跋扈，关、陇李思齐、张思道嚣张猜忌，元运将亡，中原涂炭。今将北伐，拯生民于水火，怎么取胜？”常遇春回答说：“以我百战之师，击彼久逸之兵，可直捣元都，如破竹之势。”太祖说：“元建国百年，守备必然牢固，悬军深入，粮饷不前，援兵四集，这是危险的战法。我想先取山东，撤除他们屏蔽，然后移兵两河，破其藩篱，拔潼关而守之，扼其门槛。天下形势入我手掌，然后进兵，元都势孤援绝，不战自克。再鼓行而西，云中、九原、关、陇皆可席卷。”诸将皆说“：好。”
二十五日，徐达为征虏大将军，常遇春为副将军，率师二十五万，由淮河入黄河，北取中原。胡廷瑞为征南将军，何文辉为副将军，进取福建。湖广行省平章杨王景、左丞周德兴、参政张彬取广西。三十日，朱亮祖攻克温州。十一月九日，汤和攻克庆元，方国珍逃入海上。十日，徐达攻克沂州，斩王宣。十五日，廖永忠为征南副将军，从海道与汤和相会讨伐方国珍。二十一日，颁行大统历。二十七日，徐达攻克益都。十二月二日，颁律令。五日，方国珍投降，浙东平定。张兴祖下东平，兖东州县相继投降。七日，徐达攻下济南。胡廷瑞攻下邵武。十一日，李善长率百官劝太祖即皇帝位，三次上表，太祖才许可。二十二日，告祭上帝。二十八日，汤和、廖永忠由海道攻克福州。